Una proprietà comune alle cellule di tutti i regni viventi, dai batteri agli esseri umani, è la capacità di bloccare il normale ciclo vitale ed entrare in uno stato dormiente chiamato quiescenza. Durante questo stato, le cellule hanno la capacità di sopravvivere per lunghi periodi anche in caso di condizioni ambientali avverse e di riprendere la crescita nel momento in cui si presentino le condizioni favorevoli. La quiescenza è sfruttata anche dalle cellule del cancro per sfuggire alle terapie antitumorali e rigenerare il tumore al cessare delle cure. I ricercatori e le ricercatrici dell’Istituto Superiore di Sanità hanno scoperto che le cellule tumorali quiescenti dei tumori del colon e del polmone mettono in atto dei programmi molecolari comuni per mantenere lo stato di quiescenza e sopravvivere alle terapie. Lo studio della quiescenza tumorale è fondamentale per comprendere le basi della resistenza alle terapie e per sviluppare nuove strategie terapeutiche volte a prevenire le recidive tumorali.
Le attuali terapie oncologiche sono in grado, in molti casi, di far regredire la malattia. Tuttavia, a tempi estremamente variabili dopo il termine delle terapie, si possono verificare delle recidive tumorali sia nel sito di origine del tumore che in altri organi e tessuti. Le cellule tumorali responsabili delle recidive sono dotate di due caratteristiche particolari: la prima è la resistenza alle terapie e la seconda è la capacità di rigenerare l’intero tumore. Quest’ultima proprietà è tipica delle cellule staminali tumorali (CST), una particolare categoria di cellule tumorali capaci di rigenerarsi indefinitamente, di sopravvivere alle terapie e di generare metastasi in altri distretti corporei. I laboratori di ricerca del Dipartimento di Oncologia e Medicina Molecolare dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) sono stati i primi a scoprire l’esistenza delle CST nei tumori del polmone e del colon-retto. In seguito, i ricercatori dell'ISS anche grazie al sostegno dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), hanno scoperto nuovi meccanismi molecolari attivi nelle CST e hanno proposto diverse strategie terapeutiche per colpire questa popolazione cellulare. Recentemente, le ricerche si sono focalizzate sulle CST quiescenti e resistenti alle terapie, per comprendere i meccanismi di farmacoresistenza e riattivazione dei tumori e sfruttare le nuove conoscenze per aumentare il successo delle terapie antitumorali. Nei mammiferi, la maggior parte dei tessuti e degli organi contengono piccole popolazioni di cellule staminali quiescenti che normalmente fungono da serbatoio durante il ricambio cellulare e in caso di danno tissutale. Allo stesso modo, anche i tumori contengono popolazioni di cellule quiescenti o lentamente ciclanti che svolgono un ruolo clinicamente importante nella resistenza alle terapie (sia chemio/radioterapia che terapie biologiche e immunoterapia), nella disseminazione metastatica e nella comparsa di recidive. Nell'ultimo decennio, c'è stata una progressiva comprensione dell'importanza delle qCST per la terapia del cancro. Tuttavia, l’avanzamento delle conoscenze in questo campo ha anche rivelato la grande complessità di quell’insieme di stati cellulari che vengono collettivamente riuniti sotto il nome di “quiescenza”. In primo luogo, la quiescenza è uno stato eterogeneo sia nei tessuti normali che nel cancro. Diversi stati di quiescenza possono essere trovati nelle cellule normali e nelle cellule cancerose associati a differenti programmi molecolari e metabolici. In secondo luogo, le qCST si possono trovare in momenti molto diversi della vita del tumore: prima, durante e dopo i trattamenti farmacologici, durante la latenza e persino nei tumori in crescita attiva. In ogni circostanza, le qCST mettono in atto particolari interazioni con le altre cellule e specifiche strategie di sopravvivenza. In terzo luogo, le qCST si possono trovare nel tumore primario, nel circolo sanguigno e nei siti pre-metastatici, essendo quindi soggette a un diverso spettro di segnali da parte dell’ambiente corporeo circostante.
Fino a poco tempo fa si pensava che le qCST derivassero da una selezione di tipo darwiniano delle cellule tumorali sottoposte a chemio/radioterapia,così come accade con la selezione di ceppi batterici resistenti durante la terapia antibiotica. Tuttavia, le scoperte più recenti hanno rivelato due aspetti imprevisti della biologia delle qCST. Il primo è che queste cellule sono presenti, in piccola percentuale, ancor prima dell’inizio delle terapie oncologiche. Il secondo è che questa popolazione cellulare potrebbe essere potenziata dall’azione delle terapie antitumorali. Infatti, le terapie potrebbero indurre l’espressione di geni coinvolti nella resistenza allo stress e alla tossicità, contribuendo a produrre delle cellule estremamente resistenti e capaci di dare origine a tumori più aggressivi di quello iniziale. Pertanto, sembra che alcune cellule tumorali siano già all’origine munite di condizioni favorevoli allo sviluppo di uno stato di quiescenza/chemioresistenza e altre, pur non avendo inizialmente queste caratteristiche, siano in grado di attuare dei programmi molecolari che le portino ad assumere le caratteristiche di qCST in risposta alle terapie oncologiche. Quando il tumore risponde alla terapia entrando in stato di quiescenza, la progressione della malattia è temporaneamente sospesa. Le cellule tumorali possono rimanere in questa fase per un tempo variabile, da pochi mesi a molti anni. I meccanismi che determinano la durata del periodo di quiescenza sono oggetto di intensi studi.Una scoperta importante in questo campo è stata l’osservazione che le cellule tumorali persistenti alle terapie farmacologiche adottano un programma molecolare simile a quello adottato dagli embrioni di mammifero durante la diapausa, una fase di sospensione temporanea della gravidanza in attesa di condizioni ambientali favorevoli. Un passo importante nella comprensione dei meccanismi della quiescenza tumorale è stato compiuto dai ricercatori dell'ISS in uno studio pubblicato nel mese di agosto 2022 sulla rivista International Journal of Molecular Sciences. Questo studio ha rivelato, per la prima volta, l'esistenza di caratteristiche comuni che contraddistinguono le qCST del cancro del polmone e del colon-retto fornendo nuove informazioni sui meccanismi responsabili della regolazione della quiescenza nei tumori solidi. Confrontando i programmi molecolari attivi nelle qCST di colon e polmone, è emerso un identikit comune basato sull’espressione di fattori coinvolti nello stato staminale, nella comunicazione cellulare e soprattutto nella riattivazione di meccanismi embrionali. Il riconoscimento dell'identikit comune delle qCST rappresenta una scoperta importante per le future possibilità di sviluppare nuovi approcci terapeutici che prendano di mira specificamente questa popolazione cellulare.È importante sottolineare come le terapie dirette contro le qCST possano essere finalizzate non solo a eliminarle direttamente, ma anche a mantenerle in uno stato dormiente a lungo termine (o, nel migliore dei casi, indefinitamente). In quest’ottica, la quiescenza tumorale può essere vista come uno stato preferibile alla progressione della malattia e, pertanto, il suo prolungamento può rappresentare un’opportunità terapeutica. A questo proposito, gli stessi ricercatori ISS hanno scoperto un farmaco (al momento in fase di sperimentazione pre-clinica) capace di rallentare/arrestare la crescita tumorale a fronte di bassi effetti collaterali. Sono, tuttavia, necessari ulteriori studi al fine di confermare i risultati ottenuti e di convertirli in protocolli clinici.
Fonte Dipartimento di Oncologia e Medicina Molecolare, ISS
Dipartimento di Ambiente e Salute, ISS
